遗传的分子基础

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中心法则分子机制DNA复制基因表达

遗传的分子基础

看清DNA复制、转录、翻译及突变修复的完整分子机制与边界

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中心法则分子机制DNA复制基因表达

遗传的分子基础

看清DNA复制、转录、翻译及突变修复的完整分子机制与边界

1第 1 页 · 遗传的分子基础

DNA的发现历史

今天的生物学教科书第一页就写'DNA是遗传物质',这在很多人眼里像是天经地义。但把时钟倒拨一百年,这其实是一个激烈争论中的假说——蛋白质才是当时的主流候选。

核素的分离(1869)
Miescher从脓细胞核中分离出含磷物质,首次命名'核素'
转化因子之争
Griffith发现转化现象,Avery最终证明转化因子是DNA而非蛋白质
查戈夫规则(1950)
发现A=T、G=C摩尔比恒为1,暗示碱基互补配对
双螺旋模型(1953)
Watson与Crick综合X射线数据与碱基规则提出双螺旋结构
破案缩小嫌疑人对应 →DNA的发现史

每一代实验都排除一种可能,直到锁定真正的遗传物质

2第 2 页 · DNA的发现历史

DNA的结构

沃森和克里克 1953 年发表的模型,远不止两条链缠在一起那么简单——它的螺旋方向、链的走向、配对规则、沟槽结构,每一处都暗藏生物学含义。

双螺旋
两条链绕同一轴形成的右手螺旋(B 型),直径约 2 nm,每圈约 10.5 对碱基
反向平行
两条链走向相反:一条 5'→3',互补链 3'→5',并非简单平行并列
碱基互补配对
A=T 以 2 个氢键相连,G≡C 以 3 个氢键相连,螺旋宽度恒定为 20 Å
磷酸-脱氧核糖骨架
链的外侧支架,由磷酸和脱氧核糖通过 3',5'-磷酸二酯键交替连接
大沟与小沟
因糖环连接不对称形成深浅沟槽,是转录因子等蛋白质读取碱基序列的主要接口
螺旋楼梯对应 →DNA 双螺旋

两侧扶手=骨架,台阶=碱基对;上下楼手握扶手方向相反=反向平行

3第 3 页 · DNA的结构

DNA的复制

上一页我们看到了 DNA 的双螺旋——两条链像拉链一样由碱基配对咬合。现在问题来了:细胞分裂时,它怎么把这份双螺旋完整地抄一份给子细胞?

半保留复制
每个新DNA分子由一条母链与一条新合成链组成
复制起点与复制叉
从特定起点起步,形成两个复制叉相背推进
DNA聚合酶的方向性
只能催化5'→3'聚合,故分前导链与滞后链
校对机制
聚合酶的3'→5'外切活性切除错配,保真度约10⁻⁹
端粒与复制边界
线性染色体末端会缩短,需端粒酶补偿
拉链拆开、单侧齿作模板对应 →DNA半保留复制

两条链解开后各自作模板,按碱基互补原则合成新链

4第 4 页 · DNA的复制

端粒及端粒酶

DNA复制讲到,聚合酶需要引物且不能从零起始。当复制滑到染色体最末端,最后一段引物被切掉后,留下的3'凹陷谁补?端粒登场,正是为了扛住这道磨损。

末端复制问题
聚合酶无法从零起始、又需RNA引物;最末引物被切除后,留下3'凹陷,每次分裂端粒磨损一截。
端粒
染色体末端由TTAGGG等短串联重复序列构成,本身不携带遗传信息,专门充当「可丢弃的缓冲带」。
端粒酶
含RNA模板的反转录酶,以自身RNA为模板逆向合成DNA重复单位,加到端粒3'端补偿磨损。
与衰老
多数体细胞缺乏端粒酶活性,端粒随分裂持续缩短,到临界长度触发细胞衰老或凋亡。
与癌症
约85%-90%癌细胞重新激活端粒酶(少数走ALT替代途径),获得无限增殖能力,是抗癌靶点。
鞋带末端的塑料套对应 →端粒

塑料套本身不是绳子却保护绳头不散开;端粒不编码蛋白却保护内部基因不被当作DNA损伤修掉

5第 5 页 · 端粒及端粒酶

蛋白质是表型的分子基础

前面我们讲了 DNA 怎么复制、怎么传递,但 DNA 自己并不直接干活——真正动手做事的是蛋白质。

中心法则流向
DNA经转录产生RNA,RNA经翻译合成蛋白质
蛋白质执行功能
酶催化、结构支撑、信号传递、运输等均由蛋白质承担
表型即蛋白表现
肉眼可见的性状,本质都是蛋白质活性的外在呈现
突变经蛋白传表型
DNA变异→蛋白质结构/功能改变→可观察性状变化
建筑图纸与施工队对应 →DNA与蛋白质

图纸设计蓝图但不搬砖,施工队按图纸盖出大楼

DNA转录RNA翻译ProteinDNA \xrightarrow{\text{转录}} RNA \xrightarrow{\text{翻译}} \text{Protein}
6第 6 页 · 蛋白质是表型的分子基础

RNA的分子构成与功能

DNA是封存在细胞核里的「图纸」,蛋白质却在细胞质的核糖体上合成。图纸搬不进车间,谁来传话?RNA登场。

单链核糖核酸
由核糖核苷酸组成的单链分子,碱基为A、U、G、C
与DNA的关键差异
含尿嘧啶U而非胸腺嘧啶T,且为单链而非双螺旋
三类核心功能RNA
mRNA传信息、tRNA运氨基酸、rRNA组装核糖体
转录生成RNA
以DNA为模板由RNA聚合酶催化合成,启动遗传信息流向蛋白质
工厂施工指令对应 →mRNA传信

DNA是总图纸,mRNA是复印的施工单,核糖体工匠按单施工

7第 7 页 · RNA的分子构成与功能

DNA的转录

DNA复制解决了遗传信息如何传给子代,但蛋白质合成场所在细胞质,DNA却锁在细胞核出不去。细胞需要一个'信使副本'把指令带出去——这就是转录要做的事。

定义
以DNA一条链为模板,在RNA聚合酶催化下合成互补RNA的过程
模板链与编码链
模板链(反义链)被读取;编码链(有义链)序列与mRNA一致(T→U)
RNA聚合酶
无需引物即可起始;沿模板3'→5'移动,催化RNA 5'→3'延伸
转录方向与产物
RNA按5'→3'方向合成;产物按功能分为mRNA、tRNA、rRNA等
三个阶段
起始(启动子识别)→延伸(NTP添加)→终止(终止信号识别)
图书馆复印珍本对应 →DNA转录

原件(DNA)留馆不外借;复印件(mRNA)可外带阅读,用完即降解

8第 8 页 · DNA的转录

遗传密码的破解

上页转录把DNA信息抄到mRNA。可mRNA只有四种碱基,蛋白质却需要二十种氨基酸——细胞怎么「读」mRNA?这张翻译表就是遗传密码。

三联体密码子
mRNA上连续3个碱基编码1个氨基酸,4种碱基自由组合
起始与终止密码子
AUG既是甲硫氨酸又是起始信号;UAA/UAG/UGA是终止信号
密码的简并性
64个密码子对应20种氨基酸,多数氨基酸有2-6个同义密码子
密码的通用性
几乎所有生物共用一套密码表;线粒体等有少量例外
如何被破解
Nirenberg用poly-U mRNA做无细胞体系,合成出多聚苯丙氨酸,证明UUU=Phe
机场三字代码对应 →遗传密码

PEK=北京、JFK=纽约 ↔ UUU=Phe、AUG=Met;3字母→1城市 ↔ 3碱基→1氨基酸

42=16<20<64=434^2=16<20<64=4^3
9第 9 页 · 遗传密码的破解

遗传信息的翻译

密码表破了,但细胞不会自动查字典——它需要一套机器把mRNA上的三字母逐个读出、对应到氨基酸、串成链。这套从核酸到蛋白质的转换,就是翻译。

翻译的定义
核糖体读取mRNA密码子,tRNA递送对应氨基酸,逐个连接成多肽链
三大参与者
mRNA是模板、tRNA是适配器(认密码子一端+挂氨基酸一端)、核糖体是催化机器
三个阶段
起始(起始复合物组装)、延长(肽链延伸循环)、终止(终止密码子触发释放)
关键规则与边界
5'→3'连续不重叠读取;密码子具简并性;几乎全生物通用,但线粒体例外
工厂装配流水线对应 →翻译过程

mRNA是图纸、tRNA是送料车(每车带指定零件)、核糖体是装配工人,按图纸每三字符取一零件,遇终止符停工

$$\text{密码子 (mRNA)} \xleftrightarrow{\text{tRNA 适配器}} \text{氨基酸}$$
10第 10 页 · 遗传信息的翻译

中心法则

前几页我们看了DNA复制、转录、翻译三个过程。把它们串起来,信息在细胞里到底沿什么方向流动?克里克1958年提出中心法则,核心是'信息一旦进入蛋白质,就不能回到核酸'。

中心法则定义
遗传信息的标准流向:DNA→RNA→蛋白质
三条一般通路
DNA复制、转录、翻译——细胞日常的三条标准路径
方向不可逆
克里克核心论点:信息一旦进入蛋白质,就不能回到核酸
特殊例外
逆转录(RNA→DNA)、RNA复制、朊蛋白——不违背核心论点
汽车装配流水线对应 →中心法则

设计图纸(DNA)→零件(RNA)→整车(蛋白质);整车下架后无法拆解还原为图纸

11第 11 页 · 中心法则

基因的突变

上页讲到遗传密码——三个碱基决定一个氨基酸。可模板本身会不会写错?DNA复制中漏字、换字、或被外力改写一字,后果就沿转录、翻译一路放大。这就是突变——遗传这本「书」的排版事故。

突变的定义
DNA序列可遗传的永久改变,能传给子代细胞或个体
按规模分类
点突变(单碱基替换)、片段变异(插入/缺失/重复)、染色体畸变
按蛋白质效应
同义/错义/无义/移码;多数中性,少数有害,罕见有利
来源与意义
自发复制错误 + 诱变剂(物理、化学、生物);是进化原材料,也是多数疾病的根源
程序源代码一处改动对应 →DNA序列突变

改注释≈同义;改函数名≈错义;引入终止符≈无义;漏字符致读取错位≈移码

12第 12 页 · 基因的突变

本节要点

  • 中心法则刻画信息流向,但逆转录与RNA复制是例外
  • 遗传密码三联体且简并,在线粒体中却有偏差
  • 双螺旋的碱基互补是半保留复制的物理基础
  • 突变既是复制误差,也是演化的原材料
  • 端粒酶弥补了线性DNA末端复制的固有缺陷
延伸主题:基因表达的调控DNA损伤与修复表观遗传学
13第 13 页 · 本节要点

课后思考

先独立思考三分钟,再对照参考答案。重点是路径,不是对错。

1中心法则为何被表述为单向流动?逆转录现象是否推翻了它?

参考答案逆转录只是局部信息反向流动,整体方向未变。中心法则描述的是主流方向,不是绝对禁止特例。

2密码子第三位碱基突变,为何常常不改变所编码的氨基酸?

参考答案密码子具有简并性,第三位碱基的摇摆使多个密码子对应同一氨基酸,相当于给突变加了一层缓冲。

3如果突变是随机的,生物又如何进化出与环境精确匹配的性状?

参考答案突变提供原材料,自然选择筛选有利变异。精准匹配是被筛出来的结果,不是突变本身带有方向。

14第 14 页 · 课后思考